克劳狄乌斯的婚姻是悲剧的，他曾经有过三任妻子。在结束了前两任妻子的不愉快婚姻之后，他娶了自己的侄女——日耳曼尼库斯的女儿小阿格里皮娜。但更为凄惨的是，历史上一直怀疑是小阿格里皮娜毒死了克劳狄乌斯。

克劳狄乌斯在即位前有过三次婚姻。他在未成年时就曾与艾米利娅·雷必达有一次未实现的婚姻(因其父母均为奥古斯都的政敌，故克劳狄乌斯在婚前就放弃了这门亲事)，后来与利维娅·米杜里娜订婚，但女方在婚前就去世了。

在第一段真正的婚姻中，克劳狄乌斯娶了乌姑兰妮亚，却因为后者的丑闻和谋杀嫌疑而与之离婚。他和乌姑兰妮亚有1子1女，儿子德鲁苏斯在行将成年时意外死亡，女儿克劳狄娅一说是乌姑兰妮亚与克劳狄乌斯的释放奴私通所生。

在第二段婚姻中，他和埃利娜·帕伊提娜结婚，她为他生了一个女儿，但却早夭，不久他们就因生活上的争吵而离婚。第三段婚姻则是与表兄之女瓦列利亚·美撒利娜结婚，美撒利娜接连为了他生了一个女儿屋大维娅和儿子不列塔尼库斯，两年后克劳狄乌斯竟当上的皇帝，使得美撒利娜也跟着成了帝国的皇后。

美撒利娜在成为皇后之后，权势与欲望愈加增大。她为了确保自己的儿子未来的皇位继承，极力打压有机会继承的皇族相关人员，包括未来皇帝尼禄的母亲阿格里庇娜。美撒利娜还为了夺取皇帝秘书波力比乌斯的豪宅，便找到机会以大逆谋反的企图，让克劳狄乌斯诛杀了自己的秘书。

公元48年，美撒利娜趁着皇帝不在城内的机会，与她的情夫盖乌斯·西利乌斯举办了一场婚礼。克劳狄乌斯听到消息之后，除了妻子的不贞之外，他还担心这是一项阴谋夺取自己皇位之举。他气急败坏地赶回罗马，换上自己的亲信布鲁斯为新的近卫军长官，下令逮搏皇后、西利乌斯以及参加婚礼的人员。皇帝秘书纳尔奇苏斯的阻挡消除了皇后亲面向克劳狄乌斯求情的机会，从而逼迫美撒利娜自杀，西利乌斯以及被牵连的许多元老、高级官吏和军官一起被杀。

日耳曼尼库斯的女儿——小阿格里皮娜，此时以皇帝侄女的身份，进入宫廷协助处理克劳狄乌斯的家务。克劳狄乌斯在美撒利娜死后，决定再次结婚，并由秘书帕拉斯的牵线促成，公元49年，小阿格里皮娜便与自己的叔父克劳狄乌斯结婚。她还让过去婚姻中所生下的儿子“尼禄(此前的名字为多米提乌斯)”过继过来。然而，克劳狄一世最后的死还是被怀疑与他的皇后有关，这位过继来的尼禄也成了罗马历史上着名的暴君。